Wirkmechanismus — AT III als Angelpunkt

Heparin hat keine eigene gerinnungshemmende Aktivität, sondern verstärkt die Wirkung von Antithrombin III. Über eine spezifische Pentasaccharidsequenz bindet Heparin an AT III und löst eine Konformationsänderung aus, wodurch die AT-III-vermittelte Inaktivierung von Gerinnungsfaktoren um etwa den Faktor 1000 beschleunigt wird.

Der AT-III-Komplex hemmt vor allem Thrombin (Faktor IIa) und Faktor Xa, daneben auch die Faktoren IXa, XIa, XIIa und VIIa. Physiologisch ist körpereigenes Heparin ein Glykosaminoglykan aus Mastzellen und basophilen Granulozyten mit hoher Bindungsaffinität zu AT III.

• ❗ Kernprinzip: AT III aktivieren → Thrombin- und Faktor-Xa-Hemmung, beschleunigt um ~Faktor 1000.
• Gehemmte Faktoren: IIa, Xa (führend) sowie IXa, XIa, XIIa, VIIa.

UFH vs. NMH — der entscheidende Größenunterschied

Für die Thrombinhemmung muss Heparin lang genug sein, um Thrombin und AT III gleichzeitig in einen ternären Komplex einzubinden — dafür sind mindestens 18 Zuckermoleküle nötig. Die kürzere Faktor-Xa-Hemmung gelingt bereits über die Pentasaccharidsequenz allein.

Daraus ergibt sich das Aktivitätsverhältnis: Das lange UFH hemmt Thrombin und Faktor Xa gleichstark (Anti-Xa/Anti-IIa = 1:1). Die kurzen NMH-Ketten erreichen Thrombin oft nicht mehr und hemmen daher überwiegend Faktor Xa (Anti-Xa/Anti-IIa = 2–4:1), mit entsprechend geringerer Thrombinhemmung. Fondaparinux ist als reines Pentasaccharid ein selektiver Faktor-Xa-Inhibitor ohne nennenswerte Thrombinhemmung.

• ❗ ≥ 18 Saccharide → Thrombinhemmung; Pentasaccharid allein → nur Xa-Hemmung.
• UFH 1:1, NMH 2–4:1, Fondaparinux selektiv Anti-Xa.

UFH — Pharmakologie, Applikation, Monitoring

UFH wird aus tierischem Darm- oder Lungengewebe gewonnen (Mukopolysaccharide) und ist mit einem mittleren Molekulargewicht von ~12.000–15.000 Dalton hochmolekular. Wegen geringer subkutaner Bioverfügbarkeit erfolgt die therapeutische Gabe i.v.: Bolus 5.000–10.000 IE, anschließend Perfusor 15–25 IE/kg/h. Niedrigdosiert kann UFH zur Prophylaxe auch s.c. gegeben werden (typisch 2 × 5.000 IE/d).

Charakteristisch ist die fehlende fixe Dosis-Wirkungs-Beziehung mit dosisabhängiger Wirkung und starker Plasmaproteinbindung. Daraus folgt zwingend ein engmaschiges Monitoring über die aPTT mit Zielbereich 1,5–2,5fache der Norm (zweimal täglich; alternativ ACT). Zusätzlich müssen die Thrombozyten kontrolliert werden, um eine HIT Typ II frühzeitig zu erkennen. Die Elimination erfolgt überwiegend hepatisch/endothelial, was UFH bei schlechter Nierenfunktion (GFR < 30 ml/min) bevorzugbar macht.

• ❗ aPTT-Ziel 1,5–2,5× Norm; ⚡ Gefahr der Überdosierung wegen kurzer HWZ und fehlender fixer Dosis-Wirkungs-Beziehung.
• ❗ Kurze Halbwertszeit 1–2 h → kontinuierlicher Perfusor.
• Anti-Xa/Anti-IIa = 1:1; Elimination v.a. hepatisch/endothelial.

Antagonisierung

❗ Ein praktisch wichtiger Vorteil des UFH ist die rasche und vollständige Antagonisierbarkeit: Protaminsulfat neutralisiert Heparin im Verhältnis 1 mg pro 100 IE Heparin, und das jederzeit. NMH lassen sich durch Protamin nur teilweise neutralisieren, Fondaparinux gar nicht.

• ❗ Protaminsulfat 1 mg / 100 IE — vollständige Antagonisierung des UFH.
• NMH nur teilweise, ❌ Fondaparinux nicht antagonisierbar.

Indikationen

Das Indikationsspektrum reicht von der Akutkardiologie über den extrakorporalen Kreislauf bis zur Prophylaxe und zum Bridging.

• ❗ Akutes Koronarsyndrom (instabile AP, NSTEMI, STEMI; bei Fibrinolyse als Adjuvans).
• ❗ Hämodialyse — Antikoagulation im extrakorporalen Kreislauf.
• Therapeutische Vollheparinisierung (High-dose) bei TVT/TBVT und Lungenembolie; initiale Therapie meist 5–7 Tage.
• Niedrigdosiert (Low-dose): perioperative Thromboseprophylaxe, internistische Risikopatienten; verlängerte Prophylaxe nach großen orthopädischen Operationen.
• Bridging bei pausierter oraler Antikoagulation; bevorzugt bei GFR < 30 ml/min.
• Schwangerschaft — Heparine als Antikoagulans der Wahl (siehe Cave).

Kontraindikationen

Bei manifester oder drohender Blutung sowie bei HIT-Anamnese ist Heparin streng kontraindiziert.

• Absolut/wesentlich: ❌ ⚠️ aktive/manifeste Blutung jeder Lokalisation, ❌ ⚠️ bekannte HIT Typ II, ❌ schwere Thrombozytopenie < 50.000/µl, ❌ akutes peptisches Ulkus, ❌ frische große Operation (< 24 h).
• Relativ: Spinalpunktion/Periduralanästhesie, schwere Leber- oder Niereninsuffizienz, hämorrhagische Diathese, maligne Hypertonie, akute infektiöse Endokarditis (Vegetationen können instabiler werden), nicht gesichertes Hirnarterienaneurysma, schwere Retinopathie, Abortus imminens, Heparin-Allergie.

Unerwünschte Wirkungen

❗ Die wichtigste UAW ist die Blutung. Die klinisch gefürchtetste ist die Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ II (HIT II) — ein immunologisch (Antikörper gegen Heparin-PF4-Komplexe) vermittelter Thrombozytenabfall, typischerweise nach 5–14 Tagen, paradox mit Thromboserisiko. Sie tritt unter UFH häufiger auf als unter NMH; bei Verdacht (4T-Score, Anti-PF4-Antikörper) ist Heparin sofort abzusetzen und auf ein alternatives Antikoagulans (Argatroban, Danaparoid, Fondaparinux) umzustellen.

• ❗ Blutung (häufigste) und ❗ HIT Typ II (gefährlichste).
• Bei Langzeittherapie (> 6 Monate): Osteoporose/Osteonekrose (geringer unter NMH), Alopezie (reversibel).
• Transaminasenanstieg (meist mild, reversibel), Hyperaldosteronismus, lokale Hautreaktionen/Hautnekrosen, selten anaphylaktische Reaktionen.

Wechselwirkungen

Kombinationen mit anderen gerinnungswirksamen Substanzen sind die klinisch relevantesten Interaktionen.

• ❗ Verstärkte Blutungsneigung bei Kombination mit TAH, DOAK, VKA, Fibrinolytika und ❗ NSAR/COX-Hemmstoffen (steigern die Heparinwirkung).
• Nitroglycerin und Tetracycline vermindern, Digitalis und Propranolol verstärken bzw. erhöhen die Heparinwirkung/-Bioverfügbarkeit.
• ⚡ Bei VHF + NSTEMI: Tripel-Therapie (ASS + P2Y12 + OAK) nur kurz und kontrovers — rasche Deeskalation auf Zweifachtherapie.

Abgrenzung NMH und Fondaparinux

Die übrigen Substanzen der Klasse unterscheiden sich vor allem in Steuerbarkeit, Elimination und HIT-Risiko.

• NMH (z. B. Enoxaparin, Dalteparin, Tinzaparin): bessere Bioverfügbarkeit, vorhersagbare Wirkung → kein Routine-Monitoring, gewichtsadaptiert s.c., renale Elimination (Cave GFR < 30), geringeres HIT-Risiko.
• Fondaparinux (Arixtra®): synthetisches Pentasaccharid, selektiver indirekter Faktor-Xa-Inhibitor, kein HIT-Risiko, ❌ nicht durch Protamin antagonisierbar.