Epidemiologie

Die Inzidenz steigt in westlichen Ländern stark an; in Deutschland liegt sie bei etwa 25-30/100.000 Einwohner pro Jahr. Das MM gehört zu den häufigsten soliden malignen Tumoren junger Erwachsener (ca. 25-45 Jahre), das mediane Erkrankungsalter liegt jedoch höher (Männer ~ 67, Frauen ~ 60 Jahre).

Die Geschlechterverteilung ist insgesamt etwa ausgeglichen, Männer versterben jedoch häufiger am MM als Frauen. Typische Lokalisation: bei Frauen häufig die Unterschenkel, bei Männern der Rücken.

Ätiologie und Pathogenese

❗ Wichtigster exogener Risikofaktor ist die intermittierende, starke UV-Exposition, v.a. Sonnenbrände in Kindheit und Jugend, sowie Solariennutzung. ⚡ Im Gegensatz dazu ist die kumulative UV-Lebenszeitdosis der klassische Risikofaktor für Plattenepithelkarzinom und aktinische Keratose, nicht primär für das Melanom.

Weitere Risikofaktoren: heller Hauttyp (Fitzpatrick I-II), hohe Zahl erworbener Nävi (> 50), atypische (dysplastische) Nävi, kongenitale Riesennävi (> 20 cm), Lentigo maligna (Melanoma in situ), positive Eigen- oder Familienanamnese (familiär ca. 5-10 %), genetische Syndrome (Xeroderma pigmentosum; FAMMM, häufig mit CDKN2A-Mutation) sowie iatrogene oder krankheitsbedingte Immunsuppression.

Die Transformation findet in Melanozyten statt, meist de novo (~ 70 %), seltener aus präexistenten Nävi (~ 30 %). Zentral ist die Aktivierung des MAP-Kinase-Signalwegs durch somatische Mutationen. Wichtigste Driver-Mutationen: BRAF (~ 50 %, meist V600E - Ziel der gezielten Therapie), NRAS (~ 20-25 %, schließt sich i.d.R. mit BRAF aus), KIT (selten, v.a. akrolentiginöse und Schleimhautmelanome). Zusätzlich Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen (CDKN2A/p16, PTEN).

Klinische Typen und Symptomatik

Der Primärtumor ist zu Beginn meist völlig asymptomatisch. Klinischer Verdacht über die ABCDE-Regel (Asymmetrie, unscharfe/zackige Begrenzung, Color/Polychromie, Durchmesser > 5-6 mm oder Dynamik, Erhabenheit/Entwicklung) und das Ugly-Duckling-Zeichen (Mal, das sich von allen anderen unterscheidet). Spätzeichen der Progression: Juckreiz, Friabilität/Blutung, Nässen, Schuppung, Ulzeration.

Bei dunkleren Hauttypen (IV-VI) ist das ALM der häufigste Subtyp, typisch an Handflächen, Fußsohlen und Nägeln. Metastasenzeichen: lokoregionär harte, indolente vergrößerte Lymphknoten und subkutane Knötchen (Satelliten-/In-transit-Metastasen); fernmetastatisch ZNS (Kopfschmerz, Krampfanfälle, Ausfälle), Lunge (Husten, Dyspnoe), Leber (Oberbauchschmerz, Ikterus, Leistungsknick), Knochen (Schmerzen, pathologische Frakturen).

• SSM (~ 60 %, häufigster Typ): lange horizontale, spät vertikale Wachstumsphase, relativ gute Prognose; Rücken (Männer), Unterschenkel (Frauen).
• Noduläres Melanom (~ 20 %): primär vertikales Wachstum, früh Metastasierung und Ulzeration; ❗ schlechteste Prognose aller Typen.
• Lentigo-maligna-Melanom (~ 10 %): aus Lentigo maligna, ältere Patienten, chronisch lichtexponierte Haut (Gesicht, Handrücken), sehr langsam horizontal.
• Akral-lentiginöses Melanom (~ 5 %): palmar/plantar/subungual; subungual mit positivem Hutchinson-Zeichen (Pigmentierung des Nagelfalzes); häufigster Typ bei dunkler Haut.
• ⚡ Amelanotisches Melanom: kein eigener histologischer Typ, sondern klinische Variante (v.a. NM); rötlicher/hautfarbener Tumor ohne Pigment - schwierige, oft späte Diagnose.

Diagnostik und Staging

❗ Grundprinzip in dubio pro malo: bei jedem Verdacht erfolgt die vollständige Exzision zur histologischen Sicherung. Zu vermeiden ist die ❌ reine Inzisions-/Stanzbiopsie eines verdächtigen Pigmentmals (verhindert die korrekte Beurteilung von Breslow-Dicke und Ulzeration). Die Histologie liefert die ❗ Tumordicke nach Breslow, das Invasionslevel nach Clark und die Ulzeration.

Die klinische Beurteilung stützt sich auf ABCDE-Regel und Dermatoskopie (irreguläres Pigmentnetz mit Abbruch in der Peripherie, radiäre Ausläufer, irreguläre Gefäßabbrüche). Die SLNB detektiert Mikrometastasen im ersten drainierenden Lymphknoten; Indikation ab Breslow 1,0 mm, erweitert bei 0,75-1,0 mm mit mindestens einem Risikofaktor (Ulzeration, erhöhte Mitoserate, Alter < 40 J.) - mit entscheidender prognostischer und therapeutischer Relevanz.

Stadienadaptierte Ausbreitungsdiagnostik: Stadium IA keine weitere Diagnostik; ab IB lokoregionale LK-Sonografie + Tumormarker S100B; ab Stadium IIC/III zusätzlich Schädel-MRT und Ganzkörper-CT/-MRT/-PET + LDH; ab IIIB molekulargenetische Testung auf BRAF, NRAS, c-KIT als Basis der zielgerichteten Therapie; im Stadium IV individuell ergänzend (z. B. Skelettszintigrafie, Abdomen-Sonografie).

• TNM-T (durch Breslow + Ulzeration): Tis (in situ), T1 ≤ 1,0 mm (a < 0,8 mm ohne Ulzeration; b 0,8-1,0 mm oder < 0,8 mm mit Ulzeration), T2 > 1-2 mm, T3 > 2-4 mm, T4 > 4 mm (a ohne / b mit Ulzeration).
• N: In-transit-, Satelliten- und Mikrosatellitenmetastasen werden mitklassifiziert (N1c/N2c/N3c). N1 = 1 LK oder In-transit/Satellit ohne LK-Befall, N2 = 2-3 LK, N3 = ≥ 4 LK oder verbackene Pakete.
• M: M1a Haut/Weichteil/nicht-regionäre LK, M1b Lunge, M1c andere viszerale Organe, M1d ZNS; Zusatz (0)/(1) je nach LDH - erhöhte LDH = deutlich schlechtere Prognose.
• AJCC-Stadien: 0 (in situ), I (T1-T2a N0 M0, beste Prognose), II (T2b-T4b N0 M0, lokalisiert mit höherem Risiko), III (lokoregionäre Metastasierung), IV (Fernmetastasen).

Differenzialdiagnosen

Vaskuläre/sonstige Läsionen: pyogenes Granulom (schnell wachsend, rötlich, leicht blutend), thrombosiertes Hämangiom/Angiokeratom (schwarzer harter Knoten, imitiert NM; Dermatoskopie dunkelrote Lakunen). ⚡ Das subunguale Hämatom wächst mit dem Nagel aus, hat oft eine Traumaanamnese und zeigt kein Hutchinson-Zeichen - nicht mit dem subungualen ALM verwechseln.

Benigne pigmentierte Läsionen: melanozytäre Nävi (Lentigo simplex, dysplastischer, blauer, kongenitaler Nävus; Spitz-Nävus bei Kindern histologisch schwer abgrenzbar), seborrhoische Keratose ("wie aufgeklebt", Pseudohornperlen, Komedo-artige Öffnungen), Dermatofibrom (harter Knoten, positives Dimple-Sign). Maligne/prämaligne: pigmentiertes Basalzellkarzinom (perlschnurartiger Randsaum, Teleangiektasien, kein echtes Pigmentnetz), pigmentierte aktinische Keratose.

Therapie

❗ Primärtumor (Stadium 0-II): kurative Nachexzision mit stadienadaptiertem Sicherheitsabstand - In-situ-Melanom 0,5 cm, Breslow ≤ 2 mm 1 cm, > 2 mm 2 cm; operatives Staging mittels SLNB ab T1b.

Lokoregionärer Befall (Stadium III): chirurgisch/lokal. ⚡ Die therapeutische Lymphknoten-Dissektion ist nicht mehr standardmäßig bei jeder positiven SLNB indiziert, sondern bei klinisch/radiologisch manifesten (palpablen) Metastasen; In-transit-Metastasen ggf. Exzision, Elektrochemotherapie, T-VEC oder ILP. Adjuvante Systemtherapie zur Risikoreduktion nach Resektion ab Stadium IIB/IIC/III.

Fernmetastasierung (Stadium IV): Systemtherapie als Basis - Abwägung zwischen Immuntherapie und gezielter Therapie je nach Tumorbürde, Symptomatik und Patientenwunsch. Lokal ergänzend: Resektion bei Oligometastasierung, ❗ stereotaktische Strahlentherapie v.a. bei Hirnmetastasen und symptomatischen Knochenmetastasen, intraläsionale Therapie (T-VEC).

• ❗ Immuntherapie (Checkpoint-Inhibitoren) = wichtigste und breiteste Option: Anti-PD-1-Monotherapie (Nivolumab, Pembrolizumab) oder Kombination (Nivolumab + Ipilimumab/Anti-CTLA-4 bzw. + Relatlimab/Anti-LAG-3) - höhere Effektivität, aber höhere Toxizität.
• Gezielte Therapie nur bei BRAF-V600-Mutation: BRAF-Inhibitor + MEK-Inhibitor (Dabrafenib + Trametinib; Encorafenib + Binimetinib).

Prognose und Komplikationen

Die Prognose ist stark stadienabhängig. Wichtigste Faktoren des Primärtumors: ❗ Breslow-Tumordicke (je dicker, desto schlechter), Ulzeration (signifikant verschlechternd) und Mitoserate (ungünstig, aber ❗ seit AJCC 8 nicht mehr Teil der T-Klassifikation). Bei Metastasierung: Lymphknotenbefall (positiver Wächterlymphknoten verschlechtert deutlich; Mikro- vs. Makrometastasen), Fernmetastasen (Stadium IV = schlechteste Prognose; Haut/LK besser, viszeral schlecht, ZNS am schlechtesten) und ❗ erhöhte Serum-LDH als starker unabhängiger negativer Faktor.

5-Jahres-Überlebensraten (ungefähr): Stadium I > 98 %, II ~ 80-90 %, III ~ 40-70 % (sehr heterogen), IV < 30 % (durch moderne Therapien deutlich verbessert). Komplikationen: tumorbedingt (lokale Blutung/Ulzeration/Superinfektion, B-Symptomatik, organspezifische Metastasenkomplikationen wie Hirndruck, Hämoptysen, Leberversagen, pathologische Frakturen, Hyperkalzämie, Lymphödem); therapiebedingt: nach Chirurgie Wundheilungsstörung, Infektion, ❗ Lymphödem (v.a. nach LK-Dissektion); unter Immuntherapie irAEs (immunvermittelte Nebenwirkungen, jedes Organ möglich - Haut, Kolitis, Endokrinopathien, Fatigue; selten aber gefährlich Pneumonitis, Myokarditis, Hepatitis, Nephritis); unter BRAF-/MEK-Inhibitoren Fieber, Exanthem, Arthralgien, kardiale (LVEF-Reduktion) und okuläre Toxizität sowie sekundäre Plattenepithelkarzinome.