Definition und Begriffe

Das nichtpolypöse Kolonkarzinom-Syndrom (HNPCC) ist eine klinisch-anamnestische Arbeitsdiagnose bei familiärer Häufung kolorektaler Karzinome und weiterer Tumoren — und gilt bis zur molekulargenetischen Bestätigung des Lynch-Syndroms. Erst der Nachweis einer MMR-Keimbahnmutation macht aus der Verdachtsdiagnose HNPCC die gesicherte Diagnose Lynch-Syndrom.

⚡ Das "nichtpolypös" grenzt gegen die Polyposis-Syndrome ab: ❌ ohne ausgeprägte Polyposis, sondern nur einzelne Adenome. Verwechslungsgefahr besteht v. a. mit der FAP.

Epidemiologie und Ätiologie

Mit einer Prävalenz von etwa 1 : 300 ist das Lynch-Syndrom häufig und für ca. 3 % aller kolorektalen Karzinome verantwortlich. Vererbung autosomal-dominant mit hoher Penetranz.

Pathomechanismus: Keimbahnmutation in einem MMR-Gen (v. a. MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, zusätzlich EPCAM). Der Ausfall der Mismatch-Reparatur erzeugt Mikrosatelliteninstabilität (MSI); MSI-hoch (MSI-H) bedingt eine beschleunigte Karzinogenese mit verkürzter Adenom-Karzinom-Sequenz.

Symptomatik und Prädilektion

Manifestation typischerweise ab dem 40. Lebensjahr — deutlich früher als beim sporadischen kolorektalen Karzinom. Prädilektionsstelle ist das proximale (rechtshemisphärische) Kolon, was den frühen Koloskopiebeginn und die vollständige Darstellung des rechten Kolons begründet.

Klinische Verdachtskriterien

Die Amsterdam-II-Kriterien müssen alle erfüllt sein: mind. 3 Familienangehörige mit einem HNPCC-/Lynch-assoziierten Karzinom (Kolon, Rektum, Endometrium, Dünndarm, Nierenbecken/Ureter — sowie weitere Spektrumtumoren); einer davon erstgradig mit den beiden anderen verwandt; Befall in mind. 2 aufeinanderfolgenden Generationen; mind. 1 Erkrankung vor dem 50. Lebensjahr; Ausschluss einer FAP.

Alternativ und sensibler sind die revidierten Bethesda-Kriterien: u. a. kolorektales Karzinom vor dem 50. Lebensjahr, synchrone/metachrone Tumoren des HNPCC-Spektrums, MSI-typische Histologie vor dem 60. Lebensjahr, oder kolorektales Karzinom plus betroffene erst-/zweitgradig Verwandte. Sie dienen der Auswahl für die MSI-Testung.

• Amsterdam-II = 3-2-1-Regel (3 Betroffene, 2 Generationen, 1× < 50 J.) + erstgradige Verwandtschaft + FAP-Ausschluss.
• Bethesda = sensiblere Vorauswahl für die molekulare Testung.

Molekulare Diagnostik

❗ In Deutschland erfolgt heute eine universelle Testung jedes neu diagnostizierten kolorektalen Karzinoms auf einen MMR-Defekt — unabhängig vom Alter und unabhängig davon, ob klinische Kriterien erfüllt sind. Screening am Tumorgewebe: MSI-Testung (bei Lynch MSI-hoch) und Immunhistochemie (IHC) der MMR-Proteine; ein Expressionsverlust eines oder mehrerer Proteine weist auf das betroffene Gen hin (v. a. MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, ggf. EPCAM).

Bei auffälligem Befund folgt die Diagnosesicherung: zuerst humangenetische Beratung, dann Keimbahnanalyse aus Leukozyten (Blutzellen) zum Nachweis der MMR-Keimbahnmutation, um das Lynch-Syndrom zu bestätigen. ⚡ Beim sporadischen MSI-hohen Kolonkarzinom liegt der MLH1-Verlust häufig an einer MLH1-Promotor-Hypermethylierung / BRAF-V600E-Mutation, nicht an einer Keimbahnmutation — daher die Abgrenzung vor der Keimbahnanalyse.

Differenzialdiagnosen

Andere hereditäre Polyposis-Syndrome: ⚡ FAP (hunderte bis tausende Adenome, APC-Gen — vs. MMR-Gene bei Lynch) und die autosomal-rezessive MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP) mit variablem Bild. Hamartomatöse Syndrome: Peutz-Jeghers-Syndrom (mukokutane Hyperpigmentierung, periorale Lentigines) und die juvenile Polyposis (meist Manifestation im Kindes-/Jugendalter).

Weiter abzugrenzen: das familiäre kolorektale Karzinom Typ X (FCCX) — erfüllt zwar die Amsterdam-Kriterien, aber ohne nachweisbare MMR-Mutation (Lynch-Syndrom damit ausgeschlossen); das Colitis-assoziierte Karzinom bei langjähriger Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn; sowie das sporadische kolorektale Karzinom mit frühem Erkrankungsalter.

Therapie und Prävention

Schwerpunkt ist die lebenslange intensivierte Früherkennung: ❗ Koloskopie ab dem 25. Lebensjahr, alle 1–2 Jahre (ggf. mit Chromoendoskopie); ÖGD ab dem 30.–35. Lebensjahr alle 1–3 Jahre inkl. Helicobacter-pylori-Testung; bei Frauen gynäkologische Vorsorge ab dem 30.–35. Lebensjahr jährlich mit transvaginalem Ultraschall, ggf. Endometriumbiopsie.

Nach abgeschlossener Familienplanung (etwa ab dem 40. Lebensjahr) kann eine prophylaktische Hysterektomie mit beidseitiger Salpingo-Oophorektomie (Adnexektomie) angeboten werden, um Endometrium- und Ovarialkarzinom vorzubeugen. Eine ASS-Chemoprävention (Acetylsalicylsäure) kann das Risiko kolorektaler Karzinome senken und wird im Einzelfall erwogen. Ergänzend: humangenetische Beratung der Familienangehörigen und psychosoziale Betreuung.

• ❗ Koloskopie ab 25 J., alle 1–2 Jahre — wichtigste Maßnahme.
• Prophylaktische Hysterektomie + Adnexektomie ab ~40 J. nach Familienplanung (Option).
• ASS als Chemoprävention: Option, Dosis nicht abschließend etabliert.

Risiko und Komplikationen

Das Lebenszeitrisiko für ein kolorektales Karzinom beträgt je nach Genmutation bis zu 80 %, mit hohem Risiko für metachrone Zweitkarzinome. Wichtigster extrakolonischer Tumor ist das Endometriumkarzinom (Lebenszeitrisiko bis ~70 %, oft Erstmanifestation bei Frauen — "Sentinel-Karzinom").

Weitere Spektrumtumoren: Ovarial-, Magen-, Urothelkarzinome (v. a. Nierenbecken und Ureter), Dünndarm-, Gallenwegs- und Hirntumoren sowie Hauttumoren (Talgdrüsenadenome, Keratoakanthome → Muir-Torre-Syndrom als phänotypische Variante). ❌ Kein erhöhtes Risiko für Bronchialkarzinome — als Falle in Prüfungen beliebt.