Begriff und Abgrenzung NSAR ↔ COX-Hemmer

COX-Hemmer = Hemmer der Cyclooxygenase (COX). Die Begriffe NSAR/NSAID (nicht-steroidale Antirheumatika) und COX-Hemmstoffe ⚡ überlappen größtenteils, sind aber nicht synonym. Zwei Abgrenzungen muss man sicher beherrschen.

Erstens: außer den präferenziellen COX-1-Hemmern ohne antiinflammatorische Wirkung – Paradebeispiel ❗ niedrigdosierte ASS – sind die COX-Hemmer zugleich NSAR. Zweitens umfasst die NSAR-Gruppe alle COX-Hemmer mit antiphlogistischer Wirkung: nicht selektive COX-Hemmer, präferenzielle COX-2-Hemmer und selektive COX-2-Hemmer (Coxibe). Die ältere Bezeichnung „traditionelle NSAR" meint die nicht selektiven Vertreter; der veraltete Begriff ❌ „periphere Analgetika" ist obsolet.

Wirkmechanismus: COX-1 vs. COX-2

❗ Gemeinsames Prinzip: Hemmung der Cyclooxygenase → reduzierte Bildung von Prostaglandinen (und Thromboxan). Welche Effekte überwiegen, hängt davon ab, welches Isoenzym getroffen wird.

COX-1 ist konstitutiv (systemisch) exprimiert und bildet protektive Prostaglandine: ❗ Magenschleimhautprotektion, Aufrechterhaltung der Nierenperfusion sowie – über die Thromboxansynthese – die Thrombozytenaggregation (und Vasokonstriktion). COX-2 ist überwiegend induzierbar und entsteht lokal im Entzündungsgebiet; ihre Prostaglandine vermitteln Schmerz, Entzündungsreaktion und Fieber. COX-3 ist nicht ausreichend erforscht und klinisch ohne gesicherte Bedeutung.

• COX-1-Hemmung → Hemmung der Prostaglandinsynthese (u. a. Abfall der GFR) und der Thromboxansynthese (→ Thrombozytenaggregationshemmung, erhöhtes Blutungsrisiko) sowie gastrointestinale Komplikationen bis hin zu Ulzera.
• COX-2-Hemmung → Hemmung der entzündlich gebildeten Prostaglandine → ❗ analgetisch, antiinflammatorisch, antipyretisch; die Thromboxansynthese bleibt weitgehend unbeeinflusst (deshalb kein TAH-Effekt der Coxibe).
• ⚡ Wichtiger Mechanismus-Trap: Die selektive COX-2-Hemmung reduziert zwar gastrointestinale UAW, hemmt aber endotheliales Prostacyclin bei weitgehend erhaltener Thromboxanbildung und verschiebt so die Balance zugunsten der Thrombose – Grundlage des erhöhten kardiovaskulären Risikos.

Einteilung nach Selektivität – Substanzen

Die klinisch relevante Systematik ordnet die COX-Hemmer nach dem Verhältnis ihrer COX-1- zu COX-2-Hemmung.

• Präferenzielle COX-1-Hemmer: COX-1-Hemmung mindestens etwa 5-fach stärker als COX-2. ❗ Niedrigdosierte ASS (irreversibler Thrombozytenaggregationshemmer, ohne antiinflammatorische Wirkung → kein NSAR), Ketorolac (stärkste COX-1-Selektivität, ❗ nur zur Kurzzeittherapie zugelassen), Flurbiprofen, Ketoprofen. (Valerylsalicylat, SC-560 nur experimentell.)
• Nicht selektive COX-Hemmer („traditionelle NSAR"): hemmen COX-1 und COX-2 etwa gleich stark. Salicylate (❗ hochdosierte ASS, antiinflammatorisch erst ≈ ab 3 g/d; niedrigdosierte ASS wirkt hingegen nicht antiinflammatorisch), Propionsäurederivate (❗ Ibuprofen, Naproxen, Ketoprofen), Essigsäurederivate (❗ Diclofenac, Indometacin, Etodolac), Fenamate (Mefenaminsäure) und Oxicame (Piroxicam). Vorteile: breites Spektrum, etabliert, kostengünstig; Nachteile: GI-Toxizität durch COX-1-Hemmung, Thrombozytenaggregationshemmung.
• Präferenzielle COX-2-Hemmer: hemmen bevorzugt COX-2, ohne vollständig selektiv zu sein – Meloxicam, Diclofenac, Nimesulid. GI-Risiko geringer als bei traditionellen NSAR, aber ⚡ vorhanden; geeignet bei moderatem gastrointestinalem Risiko.
• ❗ Selektive COX-2-Hemmer (Coxibe): hemmen spezifisch COX-2 und praktisch nicht die COX-1; reduzieren die Prostaglandinsynthese im entzündeten Gewebe. Peripher wirksam: ❗ Celecoxib, Etoricoxib, Parecoxib (Indikationen: chronische Schmerzen wie Arthrose und rheumatoide Arthritis, akute/postoperative Schmerzen, Dysmenorrhoe). ⚠️ ❌ Rofecoxib und Valdecoxib wurden wegen kardiovaskulärer Risiken vom Markt genommen.

Einteilung nach chemischer Struktur

Eine zweite Achse trennt nach Säurecharakter und korreliert mit dem Wirkort.

• Saure Nichtopioid-Analgetika (chemisch Säuren, stark proteingebunden): ❗ wirken ausschließlich peripher und reichern sich im sauren entzündeten Gewebe an – hierzu zählen ❗ NSAR und ❗ Coxibe.
• Nicht-saure Nichtopioid-Analgetika: wirken peripher und zentral (Beispiele Paracetamol, Metamizol) – diese fallen jedoch primär unter die zentral wirksamen Nichtopioide und nicht unter die COX-Hemmer im engeren Sinn.

UAW, Kontraindikationen und Kombinationen

⚡ Die unerwünschten Wirkungen sind prüfungsrelevant und folgen aus dem COX-1/COX-2-Profil.

• ❗ Gastrointestinal: ❗ gastroduodenale Ulzera und GI-Blutungen durch Wegfall der protektiven COX-1-Prostaglandine – höchstes Risiko bei nicht selektiven NSAR; Magenschutz (PPI) bei Risikopatienten.
• ❗ Renal: Hemmung der renalen Prostaglandine → Abfall der GFR, Salz-/Wasserretention, Verschlechterung einer Herzinsuffizienz – regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion; Cave Kombination mit ACE-Hemmer/Sartan und Diuretikum.
• ❗ Kardiovaskulär: ⚡ erhöhtes Risiko für Herzinfarkt und Schlaganfall bei Coxiben (Klasseneffekt) und COX-2-betonten nicht selektiven NSAR (v. a. Diclofenac, hochdosiert); kein kardioprotektiver Effekt mangels Thrombozytenaggregationshemmung. Strenge Indikationsstellung; ❌ nicht geeignet bei manifestem kardiovaskulärem Risiko (KHK, Z. n. Infarkt/Schlaganfall, Herzinsuffizienz, pAVK). Günstigstes kardiovaskuläres Profil unter den NSAR: Naproxen.
• Blutung: allgemein erhöht durch Thrombozytenaggregationshemmung, ⚡ insbesondere unter ASS (irreversibel über die gesamte Thrombozyten-Lebensdauer).
• Sinnvolle Kombination: saures mit nicht-saurem Nichtopioid (z. B. ❗ Metamizol + Diclofenac) – die unterschiedlichen Wirkmechanismen ergänzen sich. ❌ Nicht sinnvoll: mehrere saure Nichtopioid-Analgetika kombinieren (z. B. ⚡ traditionelles NSAR + Coxib) – keine bessere Analgesie, aber additive UAW und ⚡ erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse.