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Zellorganellen: Mitochondrien, Lysosomen, Peroxisomen

Mitochondrien, Lysosomen und Peroxisomen sind funktionell hochspezialisierte, membranumschlossene Kompartimente, deren gestörte Funktion jeweils zu klar definierten, oft im Physikum abgefragten Erbkrankheiten führt. Ihr gemeinsames Prinzip ist die räumliche Trennung potenziell gefährlicher (oxidativer, hydrolytischer) Reaktionen vom übrigen Zytosol.

Mitochondrien: Struktur und Bioenergetik

Mitochondrien besitzen eine glatte äußere und eine stark eingefaltete innere Membran (Cristae), die die Oberfläche für die Atmungskettenkomplexe I–IV und die ATP-Synthase (Komplex V) vergrößert. Der Matrixraum enthält die Enzyme des Zitratzyklus, der β-Oxidation und die eigene mitochondriale DNA (mtDNA), die ausschließlich maternal vererbt wird und für einen Teil der Atmungskettenproteine sowie tRNA/rRNA kodiert (Rest wird kernkodiert und importiert). Die Endosymbiontentheorie erklärt diese Eigenständigkeit durch die evolutionäre Herkunft aus aufgenommenen Alphaproteobakterien.

mtDNA-Mutationen manifestieren sich bevorzugt in Geweben mit hohem Energiebedarf (ZNS, Skelettmuskel, Herz) und zeigen aufgrund der Heteroplasmie eine variable Penetranz — Beispiele sind MELAS-Syndrom und Leber-Optikusatrophie.

Lysosomen: Abbau und Speicherkrankheiten

Lysosomen entstehen durch Fusion später Endosomen mit Vesikeln, die über den Mannose-6-Phosphat-Rezeptor vom trans-Golgi-Netzwerk lysosomale Hydrolasen erhalten haben. Die vakuoläre H+-ATPase hält das saure Innenmilieu (pH ca. 4,5–5) aufrecht, bei dem die sauren Hydrolasen (Proteasen wie Cathepsine, Lipasen, Nukleasen, Glykosidasen) ihr Aktivitätsoptimum haben — im neutralen Zytosol-pH sind sie kaum aktiv, was bei versehentlicher Freisetzung schützt.

Lysosomale Speicherkrankheiten entstehen durch den Defekt einzelner Abbauenzyme, wodurch das jeweilige Substrat akkumuliert: Morbus Gaucher (Glucocerebrosidase-Mangel, Glucocerebrosid-Akkumulation, häufigste lysosomale Speicherkrankheit), Morbus Fabry (α-Galactosidase A, X-chromosomal), Morbus Tay-Sachs (Hexosaminidase A, GM2-Gangliosid-Akkumulation, autosomal-rezessiv, gehäuft bei aschkenasischen Juden), Mukopolysaccharidosen (Defekte im GAG-Abbau, z. B. Morbus Hurler). Die I-Zell-Krankheit (Mucolipidose II) entsteht durch einen Defekt der GlcNAc-Phosphotransferase, wodurch die Mannose-6-Phosphat-Markierung fehlt und lysosomale Enzyme fälschlich sezerniert statt zum Lysosom sortiert werden.

Peroxisomen: Fettsäurestoffwechsel und Entgiftung

Peroxisomen sind von einer Einzelmembran umschlossen und enthalten keine eigene DNA; ihre Matrixproteine werden über eine Peroxisomen-Targeting-Sequenz (PTS) posttranslational importiert. Zentrale Funktionen sind die β-Oxidation sehr langkettiger Fettsäuren (> C22, im Gegensatz zur mitochondrialen β-Oxidation für kürzerkettige Fettsäuren), die α-Oxidation verzweigtkettiger Fettsäuren (z. B. Phytansäure), die Synthese von Plasmalogenen (Membranphospholipide, besonders wichtig im ZNS) sowie der Abbau von Wasserstoffperoxid durch Katalase.

Das Zellweger-Syndrom entsteht durch Mutationen in PEX-Genen, die für die peroxisomale Biogenese notwendig sind — es fehlen funktionsfähige Peroxisomen vollständig, mit schwerer neurologischer Beeinträchtigung. Die X-chromosomale Adrenoleukodystrophie beruht auf einem Defekt des peroxisomalen ABC-Transporters ABCD1, der den Import sehr langkettiger Fettsäuren in das Peroxisom stört, sodass diese im Zytosol akkumulieren.

• ❗ Mitochondriale mtDNA wird ausschließlich maternal vererbt — Grundlage für Heteroplasmie und mitochondriale Erbkrankheiten (z. B. MELAS)
• Lysosomale Hydrolasen benötigen sauren pH (~5), erzeugt durch vakuoläre H+-ATPase; Mannose-6-Phosphat dirigiert Enzyme vom Golgi zum Lysosom
• ⚠️ Prüfungsfalle: Peroxisomale β-Oxidation für sehr langkettige Fettsäuren (>C22), mitochondriale β-Oxidation für kurz- bis langkettige Fettsäuren — beide Organellen betreiben β-Oxidation, aber mit unterschiedlichem Substratspektrum
• Morbus Gaucher = Glucocerebrosidase; Morbus Fabry = α-Galactosidase A (X-chromosomal); Morbus Tay-Sachs = Hexosaminidase A — Enzym-Krankheit-Zuordnung ist Prüfungsklassiker
• I-Zell-Krankheit: Fehlen der Mannose-6-Phosphat-Markierung führt zur Fehlsortierung lysosomaler Enzyme (Sekretion statt Lysosom)
• ⚠️ Zellweger-Syndrom (PEX-Gen, keine Peroxisomen) vs. Adrenoleukodystrophie (ABCD1-Transporterdefekt, Peroxisomen vorhanden aber Fettsäureimport gestört) — nicht verwechseln