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Pyrimidinstoffwechsel
Im Gegensatz zur Purinsynthese wird bei der Pyrimidinsynthese der Ring zuerst vollständig aufgebaut und erst danach an die Ribose (PRPP) gekoppelt. Ausgangsstoffe sind Carbamoylphosphat und Aspartat. Die Ribonukleotidreduktase wandelt Ribonukleotide zu Desoxyribonukleotiden um und liefert damit die Bausteine für die DNA-Synthese.
- ❗ Erster Schritt: Carbamoylphosphat-Synthetase II (zytosolisch, im Gegensatz zur mitochondrialen CPS I des Harnstoffzyklus) bildet Carbamoylphosphat aus Glutamin, CO2 und ATP
- ❗ Zentrale Zwischenstufe: Orotat, das mit PRPP zu Orotidinmonophosphat (OMP) verknüpft und zu UMP decarboxyliert wird; UMP ist Ausgangspunkt für alle weiteren Pyrimidinnukleotide (UTP, CTP)
- Thymidylatsynthase methyliert dUMP zu dTMP unter Verbrauch von N5,N10-Methylen-THF (wichtiger Angriffspunkt von Zytostatika wie 5-Fluorouracil)
- Ribonukleotidreduktase reduziert die 2'-OH-Gruppe von Ribonukleotiden (NDP-Stufe) zu Desoxyribonukleotiden (dNDP); benötigt für DNA-Synthese, reguliert durch allosterische Effektoren; gehemmt durch Hydroxyharnstoff (Hydroxyurea, Zytostatikum)
- Regulation der Pyrimidinsynthese v. a. über CPS II (durch UTP gehemmt, durch PRPP aktiviert)
- ❗ Abbau: Der Pyrimidinring wird ringöffnend zu gut wasserlöslichen Produkten abgebaut (Uracil/Cytosin → β-Alanin, Thymin → β-Aminoisobutyrat) – im Gegensatz zum Purinabbau zur schwer löslichen Harnsäure
Quellen
- Löffler/Petrides „Biochemie und Pathobiochemie“ (Springer)
- Rassow et al. „Duale Reihe Biochemie“ (Thieme)
- IMPP Gegenstandskatalog GK1 (Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung)
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Pyrimidinstoffwechsel
Die Pyrimidinsynthese unterscheidet sich in ihrer Reihenfolge grundlegend von der Purinsynthese: während bei Purinen der Ring schrittweise auf dem Ribosegerüst aufgebaut wird, entsteht bei Pyrimidinen zunächst der freie Orotat-Ring, der erst anschließend mit PRPP verknüpft wird. Ergänzend liefert die Ribonukleotidreduktase die für die DNA-Replikation essenziellen Desoxyribonukleotide, unabhängig davon, ob es sich um Purin- oder Pyrimidinbasen handelt, und ist damit ein zentraler, gemeinsamer Regulationspunkt beider Nukleotidklassen.
Synthese des Pyrimidinrings
Die zytosolische Carbamoylphosphat-Synthetase II (CPS II, zu unterscheiden von der mitochondrialen, harnstoffzyklus-assoziierten CPS I) katalysiert die Bildung von Carbamoylphosphat aus Glutamin, CO2 und ATP. Carbamoylphosphat kondensiert mit Aspartat zu Carbamoylaspartat, das über mehrere Schritte zu Orotat zyklisiert wird. Erst danach wird Orotat mit PRPP durch die Orotat-Phosphoribosyltransferase zu Orotidinmonophosphat (OMP) verknüpft, welches durch die OMP-Decarboxylase zu Uridinmonophosphat (UMP) decarboxyliert wird. UMP wird stufenweise zu UDP und UTP phosphoryliert; CTP entsteht durch Aminierung von UTP (CTP-Synthetase, Glutamin-abhängig).
Bildung von dTMP und klinische Relevanz
Desoxythymidinmonophosphat (dTMP) entsteht durch Methylierung von dUMP durch die Thymidylatsynthase, wobei N5,N10-Methylen-Tetrahydrofolat als Methylgruppendonor dient und dabei zu Dihydrofolat oxidiert wird (das durch die Dihydrofolatreduktase wieder zu Tetrahydrofolat regeneriert werden muss). Dieser Schritt ist ein zentraler Angriffspunkt der Krebstherapie: 5-Fluorouracil hemmt die Thymidylatsynthase (als falsches Substrat/Suizidinhibitor), Methotrexat hemmt die Dihydrofolatreduktase – beide unterbrechen so die dTMP-Nachschubversorgung und damit die DNA-Synthese proliferierender Zellen.
Ribonukleotidreduktase
Die Ribonukleotidreduktase reduziert die 2'-Hydroxylgruppe der Ribose an Nukleosiddiphosphaten (NDP) zu Desoxyribonukleosiddiphosphaten (dNDP) und stellt damit den einzigen Weg zur de-novo-Bereitstellung aller vier Desoxyribonukleotide für die DNA-Synthese dar (sowohl für Purin- als auch Pyrimidinnukleotide). Das Enzym wird komplex allosterisch reguliert, um ein ausgeglichenes Verhältnis der vier dNTPs sicherzustellen, und benötigt Thioredoxin oder Glutaredoxin als Reduktionsmittel, die die entstandenen Disulfidbrücken im aktiven Zentrum regenerieren. Ein klassischer Hemmstoff ist Hydroxyharnstoff (Hydroxyurea), der als Zytostatikum das für die Katalyse essenzielle Tyrosylradikal am Eisen-Cofaktor der Reduktase abfängt und so die Bereitstellung der Desoxyribonukleotide blockiert.
Abbau der Pyrimidinnukleotide
Anders als der Purinring wird der Pyrimidinring beim Abbau ringöffnend gespalten und zu gut wasserlöslichen Endprodukten abgebaut. Aus Uracil (und, nach Desaminierung, aus Cytosin) entsteht β-Alanin, aus Thymin β-Aminoisobutyrat, jeweils unter Freisetzung von NH3 und CO2. Dieser Kontrast ist prüfungsrelevant: Der Pyrimidinabbau liefert lösliche Produkte (β-Alanin, β-Aminoisobutyrat), während der Purinabbau in der schwer löslichen Harnsäure endet, die bei Überproduktion oder verminderter Ausscheidung ausfallen kann (Gicht).
- ❗ Bei Pyrimidinen entsteht zuerst der freie Ring (Orotat), erst dann die Verknüpfung mit PRPP – bei Purinen ist die Reihenfolge umgekehrt
- ❗ CPS II (zytosolisch, Pyrimidinsynthese, Glutamin-abhängig) ist strikt von CPS I (mitochondrial, Harnstoffzyklus, NH4+-abhängig) zu unterscheiden
- Die Ribonukleotidreduktase wirkt auf der NDP-Stufe und liefert die Desoxyribonukleotide für Purine UND Pyrimidine gleichermaßen
- Thymidylatsynthase und Dihydrofolatreduktase sind zentrale Angriffspunkte antiproliferativer/zytostatischer Medikamente (5-FU, Methotrexat)
- ❗ Hydroxyharnstoff (Hydroxyurea) hemmt die Ribonukleotidreduktase (Abfangen des Tyrosylradikals am Fe-Cofaktor) und wird als Zytostatikum eingesetzt
- ❗ Pyrimidinabbau liefert lösliche Produkte (β-Alanin, β-Aminoisobutyrat) – im Gegensatz zum Purinabbau zur schwer löslichen Harnsäure (Gicht)
- ⚠️ Prüfungsfalle: CPS I und CPS II werden in Prüfungen gezielt gegeneinander abgefragt (Lokalisation, Substrat, Stoffwechselweg)
- ⚠️ Verwechslung: Die Ribonukleotidreduktase wirkt auf NDPs (nicht auf freie Basen oder Monophosphate) und ist unabhängig vom Salvage-/de-novo-Weg der Basensynthese
Quellen
- Löffler/Petrides „Biochemie und Pathobiochemie“ (Springer)
- Rassow et al. „Duale Reihe Biochemie“ (Thieme)
- IMPP Gegenstandskatalog GK1 (Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung)