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Angeborene Aminosäurestoffwechselstörungen (Phenylketonurie u. a.)

Angeborene Stoffwechseldefekte des Aminosäureabbaus sind klassische Beispiele für Enzymopathien, bei denen ein Blockschritt im Abbauweg zur Anreicherung des Substrats und ggf. alternativer, toxischer Nebenwege führt. Die klinische Ausprägung ergibt sich direkt aus der Funktion des blockierten Enzyms und der Toxizität der akkumulierenden Metaboliten – ein Prinzip, das sich auf viele weitere Enzymdefekte übertragen lässt. Phenylketonurie, Ahornsirupkrankheit und Alkaptonurie betreffen jeweils unterschiedliche Aminosäuren und Enzyme, folgen aber demselben Grundmuster: Enzymdefekt → Substratstau → Klinik.

Phenylketonurie (PKU)

Der Defekt der Phenylalaninhydroxylase (Chromosom 12, hepatisch) verhindert die Umwandlung von Phenylalanin zu Tyrosin. Phenylalanin akkumuliert im Blut und wird über einen Nebenweg zu Phenylpyruvat und Phenylessigsäure transaminiert/decarboxyliert, die im Urin nachweisbar sind (typischer mäuseartiger Uringeruch). Da Tyrosin normalerweise Vorstufe von Melanin, Katecholaminen und Schilddrüsenhormonen ist, kommt es zusätzlich zu einem relativen Tyrosinmangel. Klinisch dominiert die neurotoxische Wirkung hoher Phenylalaninspiegel: unbehandelt progrediente geistige Retardierung, Mikrozephalie, Krampfanfälle und Hypopigmentierung (helle Haare/Haut durch Melaninmangel). Eine Sonderform beruht auf einem Mangel des Cofaktors Tetrahydrobiopterin (BH4), der auch für Tyrosin-, Tryptophan-Hydroxylase benötigt wird.

Ahornsirupkrankheit und Alkaptonurie

Bei der Ahornsirupkrankheit (Maple Syrup Urine Disease) ist die mitochondriale Dehydrogenase-Komplex für verzweigtkettige α-Ketosäuren defekt (analog zur Pyruvatdehydrogenase, benötigt ebenfalls Thiaminpyrophosphat als Cofaktor). Dadurch akkumulieren die verzweigtkettigen Aminosäuren Leucin, Isoleucin und Valin sowie ihre Ketosäuren, was zu einer schweren, oft letal verlaufenden neonatalen Enzephalopathie führt, falls nicht früh diagnostiziert und diätetisch behandelt. Bei der Alkaptonurie liegt der Defekt weiter distal im Tyrosinabbauweg an der Homogentisat-1,2-Dioxygenase; Homogentisat akkumuliert, oxidiert an der Luft zu einem dunklen Pigment (Urin verfärbt sich schwarz beim Stehen) und lagert sich langfristig in Bindegewebe/Knorpel ab (Ochronose), was zu einer sekundären Arthropathie führt – klinisch meist deutlich milder als PKU oder MSUD.

• ❗ Alle drei Erkrankungen sind autosomal-rezessiv vererbte Enzymdefekte im Aminosäureabbau
• ❗ PKU: Phenylalaninhydroxylase-Defekt (oder BH4-Mangel) → Phenylalanin-/Phenylpyruvat-Anstau, Therapie: phenylalaninarme Diät
• MSUD: Defekt der Ketosäure-Dehydrogenase verzweigtkettiger Aminosäuren → süßlicher Uringeruch, Thiaminpyrophosphat als Cofaktor betroffen
• Alkaptonurie: Homogentisat-Oxidase-Defekt → schwarze Uringfärbung an der Luft, Ochronose/Arthropathie im Verlauf
• ⚠️ Prüfungsfalle: PKU-Patienten benötigen trotz Phenylalaninrestriktion ausreichend Tyrosin, da Tyrosin bei PKU zur bedingt essentiellen Aminosäure wird
• ⚠️ Verwechslung: BH4-Mangel (Cofaktordefekt) vs. klassische PKU (Enzymdefekt) – beide führen zu Hyperphenylalaninämie, aber BH4-Mangel betrifft zusätzlich Neurotransmittersynthese (Dopamin, Serotonin) und spricht nicht allein auf Diät an